Google Research 介绍自主湿实验室研究：以 VERID 和闭环实验连接 AI 智能体与生物现实

前沿 AI 系统有潜力通过智能探索庞大的组合搜索空间，变革生物学研究和药物发现（例如，单个由 100 个氨基酸组成的蛋白质就至少有 20¹⁰⁰ 种可能的序列），而这需要对多个候选方案进行动态探索。我们的长期研究愿景是，AI 智能体不仅能构思和分析，还能开展实验室实验来检验自己的假设，从结果中学习，并通过自我改进来解决复杂问题——这一切都由人类的科学能动性驱动。

实现这一愿景需要解决两个相互交织的挑战：首先，前沿模型仍无法可靠地推理三维几何结构和物理状态，这给专用液体处理机器人的自动化带来了难题；这些机器人负责在湿实验室中转移试剂、跟踪体积并执行分子生物学实验流程。其次，尽管智能体假设生成和计算机模拟设计正在快速发展，需要反复获取现实世界的反馈来验证方案并探索庞大的搜索空间，但现实世界的湿实验室实验却未能跟上步伐，使实验读出数据比以往任何时候都更成为瓶颈。

本文将分享三个研究项目，展示我们在弥合计算机模拟中的 AI 探索与现实世界湿实验室实验之间的鸿沟方面取得的进展：

• 利用 VERID 框架，使 AI 智能体能够以物理测量为依据，开展安全、资源高效的实验。
• 在我们的适配体和从头蛋白质设计原型系统上，展示由智能体闭环驱动的科学发现。

让智能体立足于物理现实

首先，我们介绍经验证的发现实验室基础设施（VERID）框架，以弥合 AI 智能体的高层推理与湿实验室复杂、易出错的物理现实之间的鸿沟。它是实验室工作单元的语义数字孪生，即一个实时、有状态的三维体积实体树，可跟踪从机械臂几何结构到单个孔的液体体积、试剂身份和移液吸头库存等所有信息。

一条命令是否安全，既取决于代码，也取决于实时的物理环境。智能体可能生成语法有效、但在物理上无法执行的代码（例如，将 8 通道移液器降入长度不足的狭窄液槽），也可能生成在操作安排上无效的代码（例如，从已耗尽的孔中吸液），或因未建模的流体效应而损害实验科学有效性的代码。

VERID 基于开源的 PyLabRobot 框架构建，提供四项核心能力：

• 实时三维状态跟踪：允许智能体在行动前检查台面布局、孔内液体体积和可用吸头。
• 快速虚拟试运行：在数秒内模拟实验流程，在接触试剂前发现碰撞或空孔。
• 硬件安全检查：在无效命令到达机器人之前将其拦截。
• 同步视频与操作日志：完整记录每次运行，以保障研究的严谨性、可复现性，并支持调试。

在我们的报告中，我们通过案例研究展示了这些能力的实际应用。首先，同步视频和执行轨迹捕捉到了因分液位置过于靠近孔底而造成的染料分层不均现象，使智能体得以改进其混合策略。在同一轮实验中，持久保存的数字孪生状态使智能体能够在酶标仪发生故障后从运行中途恢复，而无需重新移液。其次，当模拟器拒绝了一项在物理上无法在狭窄液槽中完成的8通道吸液操作时，智能体即时重新规划，并设计了一项有针对性的析因诊断实验，分离出由吸头内壁残留携带污染造成的细微偏差，而仅靠重复实验本无法发现这一偏差。最后，在一轮闭环自我博弈实验中，智能体迭代设计并运行机器人实验，根据俯视相机图像重建盲测染料混合物，并在多次运行中识别自身的光学和流体伪影，将准确度提高至原来的五倍以上。

可复现的执行过程和完整的追踪日志——记录停留时间、蒸发和孔板布局等实验流程变量——为智能体最终能够在多轮实验中并行探索和优化众多候选对象时，将生物学信号与实验噪声区分开来奠定了基础。

借助适配体学会学习

智能体需要真实的实验读数来完善其假设，因为计算模型无法全面反映湿实验反应中发生的情况，也不能取代实证验证。在《以适配体为沙盒，开展实验室闭环智能体分子发现》中，我们使用与蛋白质结合的DNA适配体，在3个设计—测试—迭代周期中，构建实验室与AI智能体闭环协作的原型。适配体发现是临床生物标志物发现研究中常见的一类实验。一个完整的适配体设计—测试—分析周期仅需7–10天，因为DNA可以通过化学方法合成为混合文库，并直接通过测序读取。每一轮中，智能体设计候选序列，随后利用磁珠上的靶蛋白对其进行筛选，以分离出具有功能的结合分子，再通过测序获得丰富的定量数据，供下一轮使用。

针对两个难度不同的蛋白质靶点（肌红蛋白和α-凝血酶）开展的三轮实验中，AI驱动的理性设计和从头设计提高了经确认的靶向命中率，如下图所示（肌红蛋白和α-凝血酶分别达到33.5%和42.1%），不过，每个靶点都需要识别并克服不同的湿实验失效模式。

对于α-凝血酶，第1轮获得的结合分子比例为0%，因为固定的引物突出端干扰了48%序列的折叠；智能体在第2轮引入夹持式侧翼茎结构，并在第3轮增加多样性后，命中率先升至26.0%，随后达到42.1%，特异性为98.5%。

在肌红蛋白方面，由于智能体在第 2 轮中优先追求未经校正的结合亲和力，它们的设计中大量富集了 G-四链体基序（占设计的 63%）。虽然未经校正的下拉捕获量有所增加，但湿实验数据表明，这些 G-四链体大多是非特异性的“黏性”结合分子，会黏附于非靶标蛋白和裸磁珠，导致靶标特异性（从 75.0% 降至 19.1%）和经磁珠校正后的真实命中率（从 10.2% 降至 3.7%）双双骤降。智能体从第 2 轮的实验结果中识别出这一假象后，自主修订了第 3 轮的设计规则，限制非特异性结合基序的使用，扣除磁珠结合分子的影响，并转向非 G4 结构骨架，使特异性恢复至 72.4%，靶标命中率提升至原来的九倍（33.5%）。

在论文中，我们还探讨了智能体如何像科学家一样推理，分析数据并提出湿实验方案的调整建议；但它们有时也会采用非典型的思维方式，探索结构生物学家可能不会涉足的序列空间。

加速蛋白质结合分子的从头设计

为蛋白质构建闭环更为复杂。与通过化学方法合成的适配体不同，蛋白质必须通过生物系统表达，因此每轮循环都会增加细胞或无细胞体系中的筛选、表达和折叠步骤。再加上更大的序列空间，这在计算端和湿实验端都造成了瓶颈。

在《智能体引导的表位切除实现经济高效的结合分子从头设计》中，我们将工作流程应用于成纤维细胞活化蛋白 α（FAP），这是一种在实体瘤中过度表达、体积大且极具挑战性的受体。仅经过几轮实验，最优设计就产生了亲和力达到个位数纳摩尔水平的结合分子，而这种类似药物的紧密结合水平通常只有经过多轮实验室优化才能达到。

在计算方面，结合分子的从头设计需要生成候选骨架、设计与之匹配的序列，并对所得复合物进行重新折叠以预测结合情况。最后的重新折叠步骤消耗了绝大部分 GPU 算力，因为其计算量随靶标长度呈平方增长。通过在折叠过程中精准切取局部结合口袋，我们的流水线在不损失结构准确性的情况下，将每轮循环的速度提升至原来的八倍以上。这使得结合位置的选择以及纳入多少周边结构，成为非常适合由 LLM 智能体优化的策略性调控手段。

在算力相同的直接对比中，由科学家制定高层策略、智能体负责具体执行的人机协作模式，其计算模拟命中率接近科学家独立工作时的两倍，同时在更广泛的靶标位点上发现了命中分子。为了使湿实验筛选规模与计算流水线同步扩展，我们将酵母表面展示与荧光激活细胞分选（FACS）相结合，建立了可实际运行的工作流程，使我们能够通过荧光并行筛选大规模工程化蛋白质变体库。

我们的下一步是将这些方向整合起来，把 VERID 的全程可追溯自动化与用于蛋白质发现的闭环学习相结合，使智能体能够在湿实验中直接探索复杂、崎岖的生物学搜索空间。

安全性

遵循 Google 的前沿安全框架以及我们的生物韧性方法，我们在工作流程的计算端和湿实验端均构建了安全防护措施：

• 安全的测试平台与筛查：我们特意选择了受严格控制、无感染性且不存在功能获得风险的生物系统，作为评估智能体行为并及早发现偏移的测试平台。每条设计出的序列都会经过生物安全筛查。
• 先模拟，后执行：通过 VERID，智能体绝不会将未经验证的代码直接发送给液体处理机器人。每个实验方案在接触试剂之前，都会在模拟环境中试运行，并通过数字孪生进行验证。
• 人类监督：人类直接授权并审查设计出的序列，核验湿实验方案，并监督机器人的运行。

随着 AI 智能体承担更多设计—测试循环中的工作，新的安全性与可靠性挑战也随之出现。迈向自主湿实验室，需要在保留人类自主决策与监督机会的同时，解决这些尚未解决的问题：确保智能体针对真正的靶标结合进行优化，而不是采取非预期的实验捷径；验证多步骤湿实验方案；以及持续监测智能体的推理和执行轨迹。

从让智能体立足于实体实验室机器人系统，到开展快速闭环适配体实验循环，让智能体学会探索序列空间，再到发现具有个位数纳摩尔级亲和力的蛋白质结合分子，这些工作构成了生命科学领域由人类主导的自主发现的基础。我们为这些进展感到振奋，并期待分享后续成果。

致谢

本研究由 Annalisa Pawlosky 牵头，与 Pooja Rao 和 Petar Sirkovic 共同开展。我们谨向支撑本项工作的各篇基础论文的共同作者和合作者致谢：Zach Cutts、John Coller、Rachel Chen、Mathias Bellaiche、Hua Tang、Ryder Easterlin 和 Dina Zverinski（适配体发现）；Jun Kim、Artiom Myaskovsky、Oscar Donosa、Jamie Rogers 和 Lawrence Chan（蛋白质设计）；以及 Yves Delley、John Coller、Zach Cutts、Alexander Daryin、Mathias Bellaiche、Jun Kim、Oscar Donosa、Srinidhi Seshadri、Tanner Clary 和 Sandy Klemm，同时感谢 Xinyi Deng、Sanath Ramachandran 和 Jiawu Bi 在技术和实验方面提供的额外贡献（VERID 自动化）。

我们衷心感谢 Reuven Sayag、Avinatan Hassidim、Ronit Levavi Morad、Yossi Matias 和 James Manyika 的领导与指导，并感谢 Matthias Heiler、Burak Gokturk、Bill Jia 和 Pushmeet Kohli 在整个研究过程中给予的支持。我们也感谢 Shekoofeh Azizi、Andrew Carroll、Philip Q. Nelson、Yishay Mansour、Dan Popovici 和 Riccardo Pisoni 的审阅与富有洞见的反馈，感谢 Amanie Brik 对这项工作的整体贡献，以及 Udi Graff 为本文提供的视觉设计和图形制作。