Microsoft Research 推出 Quine，连接生物学世界模型与实验研究流程

一览

• Quine（在新标签页中打开） 是一项研究计划，旨在构建生物学多模态世界模型，以及一个连接模型、科学工具、文献和研究人员的交互式框架。 
• 我们与哈佛大学和麻省理工学院博德研究所的研究人员合作，利用该系统优先筛选出预计能推动肿瘤状态向有利于治疗的方向转变的化合物，并通过多项湿实验验证了其中几种排名靠前的候选化合物。 
• Quine Fellows 计划（在新标签页中打开）将向一批科学家开放该系统，让他们有机会加速自己的研究并提供科学反馈。  
• Quine 是一项实验性研究技术，仅供研究使用，不适用于临床或医疗用途，其输出可能不完整或不准确，需要由具备资质的研究人员审核，并接受适当的科学和实验验证。随着技术逐渐成熟，我们预计将通过 Microsoft Discovery（在新标签页中打开） 等产品扩大其开放范围。

二十多年来，Microsoft Research 一直致力于计算与生物学交叉领域的研究。我们的研究涵盖免疫学、病毒学、基因组学、生物医学成像、细胞生物学和蛋白质工程。这些工作催生了基础性方法、新的科学成果以及进入临床应用的技术，应用范围从罕见病和传染病诊断到癌症生物标志物检测。

在这些研究工作中，一个认识变得越来越清晰：生物学并不会像我们的模型和工具那样，划分出整齐分明的界限。基因影响蛋白质；蛋白质在细胞内相互作用；细胞组织成组织；而实验则不断重塑科学家的认知，以及他们接下来选择探究的问题。因此，要在最棘手的生物学问题上取得进展，仅靠针对单个数据集或任务、能力日益增强的模型还不够。我们需要能够跨尺度、跨模态连接知识，围绕实验和证据进行推理，并参与推动科学进步的迭代过程的系统。 

今天，Microsoft Research 推出 Quine（在新标签页中打开），这项研究计划旨在跨越这些界限开展工作，体现了我们的长期愿景：构建一个在科学应用中不断演进的发现系统。Quine 将生物学世界模型与一个框架相结合，该框架连接科学工具、文献、湿实验室及使用它们的研究人员。

实验的局限

即使实验技术不断改进、湿实验室通量不断提高，生物学仍从根本上受到时间和复杂性的制约。自然过程无法加速，也无法从第一性原理推导出来。实验进展缓慢，迭代周期漫长，而许多最重要的问题涉及相互作用、组合设计空间和下游效应，其规模之大，根本无法仅靠实验来探索。

与此同时，大规模机器学习的进展，尤其是通用基础模型以及能够通过迭代逐步解决问题的推理模型的出现，预示了一种新的可能性。这些系统开始展现出超越模式识别的能力：整合跨领域信息、围绕抽象概念进行推理，以及支持迭代式问题求解。同样重要的是，许多为人类语言开发的技术已被证明能够出色地适用于生物学的各个方面，使模型能够跨越不同数据类型和尺度，学习生物系统的表征。

这让我们提出了一个发人深省的问题：构建一个生物学世界模型需要什么？我们所说的世界模型，是指一个能够表征生物系统状态、预测该状态将如何响应干预而演变，并对这些干预在未来多个步骤中产生的后果进行推理的系统。这样的系统不会取代实验。相反，它将使我们能够在投入稀缺的实验室资源之前，利用计算来探索、提出、排序潜在的前进路径，并确定其优先级。我们始终追求的目标，是让科学家、模型和实验在一个持续加速的循环中协同运作。  

我们构建了什么

Quine 是我们迈向这一愿景的第一步。它既包含一个生物学世界模型，也包含一套将该模型与编排模型和推理模型、科学工具、文献以及使用它们的科学家团队连接起来的框架。  

这项工作的核心是世界模型，它跨越生物学模态和尺度学习共享表征，涵盖序列、结构、功能、细胞状态和成像数据。通过对这些模态进行联合训练，Quine 能够利用一种模态中的证据来辅助另一种模态中的预测，捕捉那些在系统编排各自独立的单领域专用模型时仍会被隔离或丢失的关系。这种多模态设计反映了生物学的现实：理解任何一个层级，都需要其他层级提供背景信息。我们发现，跨这些相互关联的表征进行学习，不仅不会削弱性能，反而会增强性能，使模型能够更有效地泛化，并支持更广泛的生物学推理任务。

通过将这一模型整合到一个支持计算实验并从迭代中学习的统一系统中，研究人员可以生成跨模态预测，并在实验室测试之前推理生物学干预的后果。关键在于，世界模型不必完美——事实上，它永远无法完美地模拟生物学——只需能为实验设计提供有用的参考。 

这在癌症生物学中是什么样的

一个具体的例子来自我们对胰腺导管腺癌（PDAC）的研究，这是最常见的胰腺癌类型，也是最难治疗的癌症之一。通过与 MIT 和 Harvard 的 Broad Institute 研究人员合作，我们多年来一直在开发和应用患者来源的离体模型，以研究一个由来已久的假说：肿瘤行为和药物反应不仅取决于遗传因素，还取决于细胞的转录状态。在 PDAC 中，肿瘤细胞可以处于不同的细胞状态，这些状态与它们对治疗的反应有关。 

借助 Quine，我们如今已将这一假说付诸实践，探索癌症的非遗传特征，尤其是细胞状态，能否成为可实施干预的治疗靶点。我们使用 Quine，根据数千种化合物促使肿瘤细胞在与治疗相关的状态之间转换的潜力，对它们进行预测和优先级排序。在聚焦于从经典型向基底型细胞状态转换的湿实验研究中，Quine 排名最高的化合物在各项实验测定中都产生了幅度最大的预期转变。整个过程——从快速缩小化合物搜索范围，到优先筛选出少数有前景的候选化合物以供实验室验证——仅用了一个周末，有望节省数月的实验工作和大量研究成本。值得注意的是，一些最显著的效应来自作用机制出乎意料的化合物，为 AI 能够发现药物再利用和药物发现的新机会提供了早期证据。 

虽然反向状态转换（从基底型到经典型细胞状态）被证明更为困难，但 Quine 已预测到现有化合物在这一方向上的效应会较弱。更值得注意的是，实验揭示了我们未曾充分预料到的现象：Quine 预测，几种化合物会持续推动细胞向第三种截然不同的表型转变——这一现象在实验室中得到了证实——这表明胰腺癌细胞状态的图景比简单的经典型—基底型轴更为丰富。这些实验不仅检验了模型的假说，还产生了新的假说。 

我们在这一领域的后续工作将利用新整合的 RNA 数据集和任务来表征这一更丰富的图景，增强状态转换预测能力，并提供经过校准的置信度估计，帮助科学家优先选择最有前景的假说进行湿实验测试。而这正是 Quine 旨在支持的反馈循环。每一轮实验都会加深我们对生物学的理解，而每一个新见解都可以成为下一代系统的训练信号。  

在探索中学习——一份邀请

我们创建 Quine，是为了改进我们自身开展科学研究的方式。随着系统不断演进，我们将其融入正在开展的科研项目中。每一个研究问题、每一项实验结果和每一个意外发现，都成为改进模型、优化工作流程，以及更好地理解 AI 能在哪些方面切实加速研究的机会。久而久之，该系统成为我们在癌症生物学、蛋白质工程、基因组学和生物成像等多个领域开展探索的核心。

我们希望在这一基础上继续推进，因此选择在这个早期阶段推出 Quine。Quine 源于我们自身的研究，但我们不希望它后续的发展与外界隔绝。许多决定其未来发展方向的问题，并非我们独自就能解答；这些问题需要更广泛的科学界贡献专业知识、创造力和多元视角。因此，我们正在启动 Quine Fellows 计划，将该系统直接交到在生物学和医学前沿开展研究的科学家手中。

首批 Quine Fellows 现已开放申请

负责任地开发始终是首要任务。我们认为，AI 和生物学的进步必须与安全、防护和负责任的管理齐头并进。我们正以审慎、分阶段的方式推进 Quine 的开发与访问权限开放，初期仅面向 Quine Fellows 计划和特定研究合作项目提供。持续的内部审查和内置防护措施，将帮助我们在系统演进过程中保持适当的监督。随着技术日趋成熟，我们预计将通过 Microsoft Discovery（在新标签页中打开） 等产品扩大访问范围。

人们很容易用基准测试和排行榜来衡量 AI 在生物学领域的进展。这些固然重要，但对 Quine 真正的考验，在于它面对实际科研工作时的表现。证据不完整时，它能发挥作用吗？面对真正前所未有的问题时呢？它能帮助缩短从提出问题到取得发现的路径吗？

归根结底，这才是我们在意的标准。我们的愿景是让 Quine 隐于科研实践的幕后，而让科学在前台更快发展。主角不是模型，也不是平台，而是科学家、实验，以及随之而来的发现。 

在新标签页中打开

文章《Quine 简介：专为生物学复杂性设计的 AI 研究系统》最先发表于 Microsoft Research。